万历四十四年（1616年）正月，后金政权建立，并于万历四十六年（1618年）攻占抚顺，挑起后金与明之间的战争。

朱翊钧力主挞伐，次年明军在萨尔浒（今辽宁抚顺东浑河南岸）惨败，此后明对后金取守势，无力进攻。

万历四十八年（1620年）朱翊钧病死，葬定陵。

朱翊钧在继位的前十年，奋发图强，使明王朝的经济得到了空前的繁荣，促使江南地区出现了资本主义萌芽；

中间十年其由勤变懒，加之沉溺酒色、财货的病态心理，非但未能使明朝中兴，相反却把明朝推向绝境。

后人评论朱翊钧“明之亡，实亡于神宗”。

但朱翊钧也并非一无是处，其在骨干朝臣的辅助下，明朝并没有显现出明显的颓态，且明朝万历年间先后进行的三次大规模战役，也都取得了不错的战果。

我那迷人又短命的老祖宗：就是说朱翊钧前半生多好啊，就是可惜中道崩殂了

晚宁睡不着吖（管）：唉，话说朱翊钧和张居正不是很好吗？为什么最后要鞭尸呢？

雾都不予：你这就要看看张居正到底干了什么了

云中谁寄锦书来：？？？他干啥了？

雾都不予：嗯，比李承乾当时好点儿，但是好不了多少